고령의 비판막성 심방 세동 환자에서 뇌졸중, 출혈 및 사망 위험에 대한 경구용 항응고제 Dabigatran과 Rivaroxaban의 (유효성 및 안전성에 관한) 비교연구
국내에서도 경구용 항응고제로 Dabigatran(상품명; Pradaxa, 베링거인겔하임) 및 Rivaroxaban(상품명; Xarelto, 바이엘)을 포함한 NOAC(New Oral Anticoagulants) 제제가 사용 허가된 지 약 3년이 경과하였고, 비판막성 심방 세동 환자에서 뇌졸중을 포함한 전신 색전증을 예방하기 위하여 널리 사용되고 있는 실정이다.
NOAC 제제는 각각의 임상 시험에서 Warfarin(와파린) 대비 우월하거나 동등한 효능 및 안전성을 입증하였다. 그러나 아직 NOAC 제제 사이의 비교는 이루어지지 못하고 있었는데, 최근 미국의 노인 의료 보험 수혜자를 대상으로 Dabigatran과 Rivaroxaban의 효능 및 안전성을 비교하는 비교 임상 연구결과가 JAMA Internal Medicine에 발표되어 이를 소개하고자 한다.
연구대상으로는 2011년 11월 4일부터 2014년 6월 30일의 기간 동안 새롭게 Dabigatran 혹은 Rivaroxaban을 시작한 65세 이상의 비판막성 심방세동 환자 118,891명을 선정하였다.
본 연구에서는 두 NOAC 제제 치료군 사이의 차이를 보정하기 위하여, Dabigatran 투여에 대한 성향점수(Propensity score)를 계산하고, 치료 가중치의 간접귀납확률(역 확률; inverse probability)을 개별 환자에 부여하는 방식을 사용하였다.
포함된 환자들은 Dabigatran 150mg 하루 두 번 혹은 Rivaroxaban 20mg 하루 한 번을 복용하였다. 주요 결과 변수로는 뇌경색, 뇌출혈, 위장관계 출혈을 포함한 주요 두개 외 출혈 및 사망이 선정되었다. 보정 발생률 차이 (adjusted incidence rate difference; AIRD)도 계산되었다.
총 52,240 명의 환자가 Dabigatran 치료군에 포함되었고 66,651 명의 환자가 Rivaroxaban 치료군에 포함되었다. 추적 관찰 기간 동안 2,537건의 주요 결과 변수가 발생하였다. Rivaroxaban 투여군에서 뇌경색의 발생 위험이 약간 감소하는 경향이 있었으나 (HR, 0.81; 95% CI, 0.65 - 1.01; P=0.07; AIRD = 1.8 fewer cases/1000 person-year), 이는 뇌내출혈(ICH; Intracerebral Hemorrhage)의 발생 위험 증가(HR, 1.65; 95% CI, 1.20-2.26; P=0.002; AIRD = 2.3 excess cases/1000 person-year), 주요 두개외 출혈(Extracranial Bleeding) 증가 (HR, 1.48; 95% CI, 1.32-1.67; P<0.001; AIRDS=13.0 excess cases/1000 person-year), 주요 위장관계 출혈(Gastrointestinal Bleeding) 증가 (HR, 1.40; 95% CI, 1.23-1.59; P<0.001; AIRD=9.4 excess cases/1000 person-year) 및 사망 위험의 증가 경향(HR, 1.15; 95% CI, 1.00-1.32; P=0.051; AIRD=3.1 excess cases/1000 person-year)에 의하여 상쇄되었다.
75세 이상이며 CHADS2 score가 2점 이상인 환자에서 Rivaroxaban은 Dabigatran에 비하여 유의하게 사망 위험을 증가시켰다. 또한 뇌내출혈(ICH; Intracerebral Hemorrhage) 위험이 증가하여 뇌경색(Thromboembolic Stroke; 혈전색전성 뇌졸중) 위험의 감소를 상쇄시켰다.
본 연구의 결과는 Rivaroxaban이 Dabigatran에 비하여 더 강한 항응고 효과를 발휘할 가능성이 내포하고 있다. 각각의 임상 시험 결과가 발표된 이후, 미국에서는 Dabigatran과 관련된 출혈 경향에 대한 사례 보고가 이어지면서, Rivaroxaban이 Dabigatran에 비하여 더 많이 처방되고 있는 상황이다.
이번 연구는 이전의 미국 식품의약품안전청의 발표가 오류일 가능성을 시사한다. 이는 덴마크에서 청구 데이터를 이용하여 실시된 경구용 항응고제 Dabigatran과 Rivaroxaban의 유효성 및 안전성에 관해서 비교한 소규모 연구와도 그 결과를 같이 한다. 하지만, 이 연구에서 개별 환자의 추적 관찰 기간은 평균 4개월 미만이었다.
비교적 짧은 추적 관찰 기간에 대하여 논문에서 명확하게 기술하지는 않았으나, 환자가 노인의료보험제도(Medicare)가 아닌 다른 보험자로 이동하거나 요양원에 입소하는 경우에 집계에서 제외하였기 때문에 추적 관찰 기간이 짧아진 것일 가능성이 있다. 따라서 이 연구는 장기적인 위험도에 대해서는 비교적 제한적인 정보만을 주고 있다고 하겠다.
본 연구를 통하여, Rivaroxaban 20mg 하루 한 번 투여는 Dabigatran 150mg 하루 두 번 투여에 비하여 ICH, 위장관계 출혈, 주요 두 개 외 출혈을 유의하게 증가시킴을 알 수 있다.
※ Source : David J Graham, Marsha E Reichman, Margie R Goulding, Katrina Mott (From Office of Surveillance and Epidemiology, Center for Drug Evaluation and Research, Food and Drug Administration, Silver Spring, Maryland), Michael Wernecke, Yuqin Wei, Jiemin Liao, Yoganand Chillarige (From Acumen LLC, Burlingame, California), Ya-Hui Hsueh, Rima Izem (From Office of Biostatistics, Center for Drug Evaluation and Research, Food and Drug Administration, Silver Spring, Maryland), Mary Ross Southworth (From Office of New Drugs, Center for Drug Evaluation and Research, Food and Drug Administration, Silver Spring, Maryland), Thomas E MaCurdy (From Department of Economics, Stanford University, Stanford, California), Chris Worrall, Jeffrey A Kelman (From Centers for Medicare & Medicaid Services, Washington, DC.) Stroke, Bleeding, and Mortality Risks in Elderly Medicare Beneficiaries Treated With Dabigatran or Rivaroxaban for Nonvalvular Atrial Fibrillation. JAMA(the Journal of the American Medical Associatio) Internal Medicine. Nov 1, 2016. Volume 176, No. 11: 1662-1671. doi: 10.1001/jamainternmed.2016.5954. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/labs/articles/27695821)
