Genetic risk factors for ischaemic stroke and its subtypes (the METASTROKE collaboration)

허혈성 뇌졸중과 subtype 의 유전적 위험인자

허혈성 뇌졸중에서 다양한 전유전체연관성검사(genome-wide association study; GWAS)를 통해 몇가지 유전자 변이가 보고되었으나, 연구 대상자 수가 3,500례 보다 작았다는 단점을 가지고 있었다. 이 연구는 기존에 GWAS를 이용해 알려진 연관성에 대한 신뢰도를 확인하고, GWAS 데이터의 메타분석을 통해 새로운 유전적 연관성을 알아보기 위해 시행되었다. 이러한 목적으로 METASTROKE collaboration 을 구성하여 이 연구를 시행하였다.

이 연구는 유럽인을 대상으로 한 15개의 허혈성 뇌졸중과 관련된 코호트에서 데이터를 얻었는데, 12,389명의 허혈성뇌경색 환자와 62,004명의 대조군이 메타분석에 이용되었다. METASTROKE에서 유의한 유전체 연관성을 얻기 위해, 각각의 연관된 유전자 변이 부위에 선두 단일염기변이(lead SNP)를 조건화 하여 추가적인 분석을 시행하였다.

즉 15개의 코호트에서 GWAS를 통해 의의가 있다고 보고한 loci중 가장 높게 보고된 SNP를 먼저 METASTROKE data를 통해 분석하였고, 이후에 SNP가 보고되었던 논문의 case를 제외한 나머지 METASTROKE data만 가지고 조건화하여 추가 분석하였다.

새로운 유전자 변이로 시사되는 부위는 13,347명의 환자와 29,083명의 대조군에서 재현을 시행하였다.결과적으로 이 연구는 심인성 뇌졸중에서 PITX2 (p=2.8810-16)와 ZFHX3(p=2.28*10-8), 그리고 대혈관 뇌경색에서의 9p21 locus(p=3.32*10-5)과 HDAC9 (p=2.03*10-12)이 관련되어 있다는 기존의 결과를 확인하였다.

또한, 이 연구는 이런 관련성이 모두 subtype 에 특이적이라는 것을 증명하였다. 유의한 유전체 연관성에 도달한 3개 region(PITX2, ZFHX3, HDAC9)에서 시행한 조건화된 분석은 각각의 region에 모든 신호는 하나의 위험 대립형질에 기여하는 것을 보여주었다. 저자들은 또한 12개의 가능한 새로운 유전자 위치를 발견하였지만, replication cohort 에서 이러한 새로운 관련성을 재현할 수 없었다.

이 연구는 결국 유전자 변이가 허혈성 뇌졸중에서 관찰되지만, 이러한 관련성은 모두 뇌졸중의 subtype에 특이적이었다. 따라서 이러한 결과는 허혈성 뇌졸중에서 유전연구의 성공을 위해서는 자세한 subtyping 이 필요하다는 것을 알려주고 있고, 또한 다른 유전적 병태생리기전은 서로 다른 뇌졸중의 subtype과 관련된 것 같다는 것을 보여준다. 이 연구의 결과를 통해 뇌졸중에 대한 유전연구는 좀 더 subtype 별로 세분화 될 필요가 있음을 제시하고 있다.

※ Source: Traylor M, Farrall M, Holliday EG, Sudlow C, Hopewell JC, Cheng YC, Fornage M, Ikram MA, Malik R, Bevan S, Thorsteinsdottir U, Nalls MA, Longstreth W, Wiggins KL, Yadav S, Parati EA, Destefano AL, Worrall BB, Kittner SJ, Khan MS, Reiner AP, Helgadottir A, Achterberg S, Fernandez-Cadenas I, Abboud S, Schmidt R, Walters M, Chen WM, Ringelstein EB, O'Donnell M, Ho WK, Pera J, Lemmens R, Norrving B, Higgins P, Benn M, Sale M, Kuhlenbäumer G, Doney AS, Vicente AM, Delavaran H, Algra A, Davies G, Oliveira SA, Palmer CN, Deary I, Schmidt H, Pandolfo M, Montaner J, Carty C, de Bakker PI, Kostulas K, Ferro JM, van Zuydam NR, Valdimarsson E, Nordestgaard BG, Lindgren A, Thijs V, Slowik A, Saleheen D, Paré G, Berger K, Thorleifsson G; Australian Stroke Genetics Collaborative, Wellcome Trust Case Control Consortium 2 (WTCCC2), Hofman A, Mosley TH, Mitchell BD, Furie K, Clarke R, Levi C, Seshadri S, Gschwendtner A, Boncoraglio GB, Sharma P, Bis JC, Gretarsdottir S, Psaty BM, Rothwell PM, Rosand J, Meschia JF, Stefansson K, Dichgans M, Markus HS; International Stroke Genetics Consortium. Genetic risk factors for ischaemic stroke and its subtypes(the METASTROKE collaboration): a meta-analysis of genome-wide association studies. The Lancet Neurology. 2012 November, Volume 11, Issue 11, p951~962. doi: 10.1016/S1474-4422(12)70234-X. Epub 2012 Oct 5.
(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23041239)