뇌졸중으로 유발된 뇌혈관장벽(blood-brain barrier; BBB) 손상의 vascular tree에 따른 차이점에 관한 연구
뇌경색으로 인한 뇌혈관장벽(blood-brain barrier; BBB)의 손상(damage)이 동맥, 정맥, 모세혈관에서 각각 서로 다른 차이를 보일 것이라는 가정하에 본 연구에 착수하였다.
뇌동맥이 막히면, 신경의 기능에 영향을 주는 energy failure를 일으키는 것뿐 아니라, 이로 인해 혈관자체에도 손상이 유발된다. 급성 뇌경색의 재관류(reperfusion) 치료 시간이 지연되었을 경우 혈관 재개통으로 인해 출혈성 변화의 위험이 올라가는 것으로 알려져 있다.
허혈 자체로 인한 손상 외에도 막힌 혈관의 재개통으로 인한 세포 손상에 대해서도 연구가 이루어지고 있다. 허혈, 재관류 상황에서, 모세혈관이나 정맥에 비해 동맥에서 높은 압력과 빠른 혈류 속도가 관찰되며 이는 다른 부분에 비해 arterial BBB에 더 뚜렷한 mechanical stress를 준다 할 수 있겠다.
본 연구는 세가지 방법으로 유도한 동물 국소뇌경색 모델과 부검으로 얻은 사람의 뇌 조직에서, BBB 손상의 패턴을 혈관의 각 부위별로 형광현미경검사(fluorescence microscopy)를 이용해 분석했으며, 동맥과 비동맥 혈관의 내피(endothelium) 변화의 차이를 전자현미경으로 분석했다.
Mouse에서 silicon coated 6-0 monofilament를 right CCA를 통해 MCA까지 집어넣어 영구적 MCA(Malignant middle Cerebral Artery) 폐쇄술(permanent MCA occlusion; pMCAO), 또는 90분간의 transient MCA occlusion의 방법으로 뇌경색을 유도했다.
뇌경색 유도 24시간 후, 뇌경색으로 인한 신경학적 증상을 확인한 후, BBB integrity가 손상된 부위를 확인하기 위해, permeability marker인 FITC-albumin을 정맥으로 60분간 투여했다.
좀 더 빠른 시기의BBB breakdown의 pattern을 보기 위해 영국적 MCA 폐쇄술(permanent MCA occlusion) 실시 4시간 후에도 같은 과정을 거쳐 실험했다. 그리고, rat에서 rat blood로 미리 만든 clot을 CCA를 통해 투여해embolic MCA model을 만들고, 24시간 후FITC-albumin을 같은 방법으로 주입하여 뇌 조직을 얻었다. 뇌경색으로 사망한 환자의 뇌 조직을 분석하였으며, 병변 반대쪽 뇌를 대조군으로 하였다.
연구결과, 동물모델에서Ischemia와 reperfusion에 의한FITC-albumin의 혈관외유출(extravasation)이 artery, vein, capillary 모두에서 나타났지만 적용된 모델 별로 각 혈관에 나타나는 패턴에 차이가 있었다.
주변 capillary와 vein에서 일정하게 보이는 leakage와 달리 특정 artery에서는 혈관외유출(extravasation)이 보이지 않았다. 정맥에서 가장 많은 비율의 혈관 leakage가 있었고, capillary에서는 가장 넓게, artery에서는 가장 좁은 영역에서 perivascular tracer의extravasation이 관찰되었다.
이와 달리 사람의 뇌조직에서는 동맥과 정맥 주변에서 확연한 혈관외유출(extravasation)이 관찰되었으며, capillary 부근에서는 미미한 정도만 보였다. 동물모델에서artery와 capillary endothelium의alteration이 관찰되기는 했지만, arterial smooth muscle cell의 structural loss는 embolic model에서만 관찰되었다.
결론적으로, 뇌혈관 부위에 따라 다른 병태생리적 특성을 보이므로, 향후 새로운 치료기법을 개발하는데 있어서 이들이 고려되어야 할 것으로 사료된다.
※ Source : Martin Krueger & Ingo Bechmann From 1Institute of Anatomy, University of Leipzig, Leipzig, Germany; Wolfgang Härtig & Andreas Reichenbach From Paul Flechsig Institute for Brain Research, University of Leipzig, Leipzig, Germany; Clara Frydrychowicz & Wolf C Mueller From Department of Neuropathology, University Hospital Leipzig, Leipzig, Germany; Dominik Michalski From Department of Neurology, University Hospital Leipzig, Germany. Corresponding Author: Martin Krueger, Institute of Anatomy, University of Leipzig, Liebigstr 13, Leipzig 04103, Germany. Email: martin.krueger@medizin.uni-leipzig.de. Dominik Michalski, Department of Neurology, University of Leipzig, Liebigstr. 20, Germany. Email: dominik.michalski@medizin.uni-leipzig.de. Stroke-induced blood–brain barrier breakdown along the vascular tree – No preferential affection of arteries in different animal models and in humans. Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism. 1 July 2017, Volume 37, Issue 7, 2539-2554. doi: https://doi.org/10.1177/0271678X16670922 (http://journals.sagepub.com/doi/abs/10.1177/0271678X16670922?journalCode=jcba)
