N-Acetylcysteine derivatives의 뇌경색 보호효과에 관한 연구
뇌출혈 뇌경색 발생 이후에 acrolein(CH2=CH-CHO) 물질이 뇌손상과 연관이 있는 것으로 알려져 있다. 이에 본 연구진은 acrolein(CH2=CH-CHO)의 scavenger인 N-acetylcysteine (NAC) derivatives의 뇌경색에서 투약 효과를 확인하고자 연구를 진행하였다.
NAC은 친수성(hydrophilic) 물질로 뇌로의 전달이 어려워 2 종류의 NAC derivative인 NAC ethyl ester(NACEt)와 NAC benzyl ester(NACBn)를 투약하여 효과를 비교하는 방식을 취하였다.
본 연구에서는 8주령 C57BL/6 수컷 mouse에서 광혈전성 뇌경색 모델을 만들었으며, 총 2 group으로 나누어 실험을 시행 하였고 첫 번째 group은 뇌경색 모델 유도와 동시에 복강 내로 NAC benzyl ester (150 mg/kg)를 투약 하였고, 두 번째 group은 뇌경색 3일 전부터 24시간 간격으로 50 mg/kg씩 3회 투약 하고, 뇌경색 유도와 동시에 1회 추가 투약을 하여 총 4회를 투약하였다.
뇌경색 발생 후 1일에 뇌경색 부피를 비교하였고, 뇌경색 손상기전과 관련이 있는 물질인 acrolein 농도를 확인하였다. 또한, acrolein과 관련된 신경보호 기전을 확인하기 위해 glutathione 농도와 glutathione-S-transferase 분석을 진행하였다.
본 연구의 결과 NAC과 NCA derivatives(NACEt, NACBn)을 투약한 군에서 모두 뇌경색 크기가 감소한 것을 확인할 수 있었으며, NACBn 투약한 군에서 뇌경색 크기가 가장 많이 감소하였고 그 다음으로는 NACEt, NAC 순으로 감소하였다(P<0.001). 또한, acrolein의 농도가 실험군 모두에서 유의하게 감소하는 것을 확인하였고, 뇌경색 크기와 마찬가지로 NCABn 투약군에서 가장 많이 감소한 것을 확인하여, acrolein의 detoxification이 신경보호효과와 관련이 있는 것을 확인하였다.
해당 반응에서 관련되어 있는 기전을 확인하기 위해 glutathione과 glutathione S-transferase를 비교 및 분석 하였고, NAC과 NAC derivative 투약 군에서 유의하게 감소하는 것을 확인할 수 있었다. 이를 통하여, acrolein의 detoxification은 glutathione과 acrolein의 conjugation을 통한 과정으로 발생하였으며, 본 과정에서 NAC derivative은 acrolein과 직접 결합이 아닌, glutathione-S-transferase를 통한 glutathione과 acrolein의 conjugation하는 과정에 참여하는 것을 확인할 수 있었다.
본 연구 결과로, NAC derivative가 acrolein의 detoxification을 통하여 뇌경색 보호효과를 보이는 것을 확인할 수 있었으며, glutathione conjugation과 관련된 기전이 있는 것이 확인되었다. 향후 뇌졸중 환자에서 NAC derivative과 관련된 새로운 치료 방법의 가능성이 기대된다고 할 수 있겠다.
※ Source : Takeshi Uemura, PhD; Kenta Watanabe, MS; Kenta Ko, BS; Kyohei Higashi, PhD; Noriyuki Kogure, PhD; Mariko Kitajima, PhD; Hiromitsu Takayama, PhD; Koichi Takao, PhD; Yoshiaki Sugita, PhD; Akihiko Sakamoto, PhD; Yusuke Terui, PhD; Toshihiko Toida, PhD; Keiko Kashiwagi, PhD and Kazuei Igarashi, PhD From the Amine Pharma Research Institute, Innovation Plaza at Chiba University, Japan(T.U., K.I.). iga16077@faculty.chiba-u.jp.; Department of Clinical and Analytical Biochemistry, Graduate School of Pharmaceutical Sciences, Chiba University, Japan(K.W., K.K., K.H., N.K., M.K., H.T., T.T., K.I.); Laboratory of Bioorganic Chemistry, Department of Pharmaceutical Technology, Josai University, Saitama, Japan(K.T., Y.S.); Department of Clinical Biochemistry, Chiba Institute of Science, Japan(A.S., Y.T., K.K.). Protective Effects of Brain Infarction by N-Acetylcysteine Derivatives. Stroke. July 2018, Volume 49, No. 7, 1727-1733. DOI: 10.1161/STROKEAHA.118.021755. Originally published 30 Jul 2018. Stroke Epub 2018 Jun 4.(https://www.ahajournals.org/doi/abs/10.1161/STROKEAHA.118.021755)
